调研问答全文
海思科 (002653) 2019-08-15
会议主要介绍及交流情况
HSK3486 三期临床数据：疗效好：1）快速起效；2）丙泊酚效价的 4-5 倍，用药次数少；30 退镜知晓比低，满意度高；4）舒适度评价更优。更安全：1）注射痛发生率显著降低；2）呼吸抑制程度发生率明显减少；3）脂质输入量比丙泊酚降低 80%；4）无药物相关 SAE 发生。
HSK3486 临床进展：1）胃肠镜适应症报批，预计今年年底或明年年初上市；2）麻醉诱导适应症目前入组已经完成，预计 19年年底递交 NDA；3）麻醉维持和 ICU 正在准备二期临床。
后续研发布局：以创新和改良新药为主（7653（长效 DPP4）+16149（糖尿病神经痛）+21542 （术后镇痛）+炎症、自身免疫领域），仿制药的海外引入暂停，COPD 创新药与仿制药同时进行。
HSK3486 三期临床主要情况
主要目的：评价与丙泊酚相比，HSK3486 乳状注射液在结肠镜/胃镜诊疗受试者中镇静/麻醉的有效性
次要目的：评价 HSK3486 乳状注射液在结肠镜/胃镜诊疗受试者中镇静/麻醉的安全性入组人数：290 人剂量：HSK3486-0.4mg/kg；丙泊酚-1.5mg/kg；
PI：华西医院刘进教授
首要终点：诊疗成功率。HSK3486 与丙泊酚成功率均为 100%；次要终点：诊疗时长、药物总剂量、药物追加次数、受试者在治疗过程中是否保持清醒。HSK3486 较丙泊酚组追加次数少，需要追加的人群比例少，诊疗过程中患者保持清醒的比例少；呼吸系统不良事件发生率：HSK3486（6.4%）VS 丙泊酚（12.8%）；注射痛：HSK3486（4.9%）VS 丙泊酚（52.4%）；
Ⅲ期临床试验
Q：HSK3486Ⅱ期试验剂量用的是0.4mg与0.5mg，Ⅲ期使用了0.4mg，Ⅲ期数据与Ⅱ期在安全性和有效性上有什么差异？
A：有效性上 0.4mg 和 0.5mg 都是不错，0.4mg 在达到相同药效的同时安全性更高，故Ⅲ期选择了 0.4mg 的剂量。
Q：Ⅱ期临床中丙泊酚使用的是 2mg，Ⅲ期丙泊酚用量下降为 1.5mg的原因是什么？
A：这是与 CDE 沟通的结果，CDE 建议将丙泊酚的用量下调。
Q：3486 的Ⅲ期数据中呼吸抑制方面与丙泊酚并没有显著差异？
A：这与样本量有关系，若将Ⅱ-Ⅲ期数据联合统计是有差异的。
Q：3486 的起效时间与苏醒时间与丙泊酚相比如何？
A：起效时间一致，苏醒时间慢 1min。
Q：注射痛在临床上是如何评估的？
A：首先先将针头埋好（避免扎针的疼痛带来影响），然后在推药过程中每隔几秒就询问病人的疼痛感。
Q：Ⅱb 期临床中 0.4mg 比 0.5mg 的不良反应还高的原因是什么？
A：Ⅱb 期的病例数较少，我们很难从 1-2 个指标来说明好坏，可能没有统计学差别。理论上讲不良反应与剂量成正比，这一现象的出现恰巧说明 3486 注射痛的降低是由于化合物本身带来的，而不是剂量的降低。
Q：呼吸抑制是怎么检测的？
A：呼吸抑制和暂停主要看胸廓运动的状态。
Q：Ⅲ期临床中呼吸抑制差异不明显对 3486 未来的销售会有什么影响？
A：学术上的差异有两种，显著与不显著。与样本量和统计方法有关。3486 的临床推广思路是：1）注射痛显著降低（显著）；2）患者和医生的满意度高（显著）；3）药物不良反应低（显著）；4）呼吸抑制虽然没有显著差异，但结果是优效的。
美国临床
Q：3486 在美国的临床节奏是怎样的？花费多少？
A：预计花费 6000w 美金（5w 美金/人），1Q20 申报 IND，2Q 开始临床，1 年时间做完麻醉诱导适应症（1000 人），2 年左右拿到批文。ICU 适应症难度相对较大，预期时间多 1.5 年，但其只需做一个临床。
Q：麻醉诱导适应症在美国丙泊酚用量中的占比是多少？
A：麻醉诱导用 20ml 小规格，ICU 镇静用 50/100ml 大规格，查数据看这两种规格的销量大致可以做判断，麻醉诱导用量一年约为2000 万支。
Q：3486 在美国的临床是自己做还是会寻找合作伙伴？
A：临床是自己做（找 CRO），有 2 个 PI 协助，一家咨询公司协助与 FDA 沟通。合作开发主要是时间不允许，寻找合作伙伴需要时间，且跨国药企工作效率又较低。目前 3486 在美国商业化的节奏最好是公司先行投资，然后将许可权售出，未来合作伙伴主要还是考虑大药企，因为只有有一定规模的药企才能把这个产品卖好。
Q：美国临床试验丙泊酚和 3486 的剂量确定了嘛？
A：与国内麻醉诱导的剂量一致。
Q：3486 在美国使用的制剂是谁生产的？
A：API 委托在浙江九洲药业，制剂是委托意大利 Corden 公司（全球看丙泊酚较大的生产商，生产线成熟+有品牌+便宜），。其他研发方面
Q：3486 后续麻醉诱导和 ICU 镇静适应症的进展如何？
A：麻醉诱导 19 年年底递交 NDA，目前入组已经完成，正在进行数据清理。麻醉维持和 ICU 正在准备Ⅱ期临床。
Q：3486 最大的优势是效价高，由此在 ICU 镇静领域应用广泛，这一适应症目前进展如何？未来在美国的临床计划是怎样的？FDA是怎样要求的？
A：ICU 的适应症是 3486 的一大优势，同时还有注射痛低等其他特点，这一优势是由化合物本身带来的。ICU 镇静近期刚召开了 2 期临床的会议，预计Ⅱ期需要 10-12 个月，22 年左右有望获批。7月份与 FDA 的 Pre-IND 会议召开顺利，初步达到公司预期，但后续仍需继续探讨临床方案和 CMC，随后递交 IND，届时会清晰的知晓是否可以直接进入临床Ⅲ期，公司目前无法准确预测是否可以直接进入临床 3 期。丙泊酚有四大适应症，在美国麻醉维持使用吸入麻醉，胃肠镜检查使用咪达唑仑，所以 3486 在美国锁定的适应症是麻醉诱导和 ICU 镇静。在美国麻醉诱导 90%以上使用丙泊酚，ICU镇静的市场也很大。
Q：美国市场 ICU 镇静的市场格局是怎样的？
A：ICU 镇静的市场格局每个国家差别很大，美国 60-70%使用丙泊酚，病人存在特殊情况时使用右美等替代药物。咪达唑仑的劣势在于起效与苏醒时间长，且清醒质量差，丙泊酚的局限在于脂质代谢的问题，但其起效时间和苏醒时间可控，清醒质量好，故咪达唑仑虽上市很多年但其销售完全无法与丙泊酚比拟。
Q：ICU 病人比较虚弱，无法承受长期的脂质输入，如需长期使用该怎么办？
A：丙泊酚理论上讲使用时间不能超过 24h，如果需要长时间使用，只能与其他药物搭配。
Q：3486 可以维持多长时间不出现脂代谢的异常？
A：目前尚未有以脂代谢异常为终点的临床试验（伦理问题），从理论上推测，3486 输注量为丙泊酚的 20%，输注时间应该为其 5倍。临床终点很难用脂代谢异常进行标注，我们只能从血液中甘油三酯的量来做观察，但同时因为药物使用剂量不一样，所以结果也不具有可比性。
Q：3486 与丙泊酚靶点一致，为什么注射痛可以有如此大的改善？丙泊酚的中长链也可以降低注射痛，公司与其相比如何？
A：丙泊酚引起注射痛的机理尚未研究清楚，同样 3486 降低注射痛的机理也无法下结论。目前只能确定这不是由配方引起的。丙泊酚中长链是一个中国市场非常特殊的产品，其在美国并没上市，国际视野看是非主流的产品。从注射痛上来讲，中长链只能改善但无法解决，而 3486 基本上可以解决之一问题（发生率低于 5%）。
Q：丙泊酚在上市的 30 年间类似物并没有突破性发展，3486 能取得如此大突破的原因是什么？
A：丙泊酚并不是一个做改良的好品种，因为结构过于简单改良空间不大。海思科凭直觉进入这个领域，并在偶然间发现这个化合物。3486 与丙泊酚相比疗效是非劣性，靶点、给药方式均相同，只能在安全性、剂量等其他方面找优势。
Q：公司预计 3486 未来的销售中四大适应症的贡献比例是怎样的？
A：胃肠镜检查（30-40%）、麻醉诱导和维持（40%）、ICU（10-20%）。
Q：公司后续管线中比较有看点的品种有哪些？
A：1）7653（长效 DPP4）的 Ⅱ期临床可能会提前 3 个月结束，目前在准备 3 期临床的样品，7653 在疗效和安全性上已经经过验证，未来应用潜力很大。2） 16149 治疗糖尿病神经痛，预计明年下半年进入 2 期，16149 为普瑞巴林的优效，普瑞巴林治疗中度疼痛，16149 可治疗中重度疼痛。3）21542 （术后镇痛）刚提交 IND，其特点为不透过血脑屏障，克服了吗啡类药物的成瘾性。21542 对标CR845，其在美国的Ⅲ期临床试验已经完成，目前仍在开发其他适应症。国内还有恒瑞和科伦在做，大家靶点相同。目前来看公司进度是最慢的，但我们的化合物可能是最好的，目前也有其他剂型处在开发中。4）炎症、自身免疫领域还有 3-4 个药物处在开发阶段。
Q：麻醉用药后续需要制定临床指南吗？
A：麻醉用药与抗癌药不同，抗癌药比较复杂，麻醉药在临床指南上一直没有大的变化。3486 面临的最大问题就是麻醉师已经习惯使用丙泊酚，如何让其更换为 3486 是需要公司考虑的。
Q：3486 的研制是否有偶然性？后续的管线是怎样布局的？
A：创新药都是需要靠运气的，充满了偶然性。后续可能找更有信心的领域进行开发，但 3486 公司后续会深度挖掘，在中国能推的适应症全部推。3486 在美国获批后还会进一步在欧洲、东南亚、北美、澳洲全面铺开。海思科最重要的任务就是发掘 3486 的潜力。
Q：公司陆续从国外引入了几个仿制药（阿瑞匹坦），这块未来的计划是怎样的？
A：与印度药企引进阿瑞匹坦是公司在两年前的布局，当时想通过引进高难度仿制药来补充公司产品线，缩短研发周期，加快上市。但这一战略目前进展不顺：1）国内并没有完全执行认可国外数据，加快审评的政策，使得产品丧失了先机；2）以前考虑国外生产仿制药是供应全球市场，有成本优势，但现在国家 4+7 仿制药价格大幅下降。目前公司的仿制药引进已经基本停止，未来会聚焦新药和改良型新药的 BD。
Q：公司 COPD 方面的规划是怎样的？
A：今年年底/明年年初开始按照新的指导规则来开展研发工作。创新药方面原先的双靶点已经被淘汰，目前启动了新靶点。仿制药正在重新做 BE 试验，BE 做起来非常麻烦。吸入制剂有两套审评标准：欧洲双 PK 试验与美国 PK 等效+PD/大临床。CDE 当前主要参考美国，然而中国没有一家企业是按照美国标准来做的。
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