调研问答全文
众生药业 (002317) 2019-11-21
1、公司新药研发管线的介绍。
答：公司致力于建立多模式良性循环的研发生态体系，构建自主研发和合作研发并重的研发模式，主要聚焦眼科、肝病、呼吸系统疾病和肿瘤四个疾病领域，打造一类创新药、改良型新药、特色仿制药的多层次研发管线。截至目前，公司已有7个一类创新药项目及2个改良型新药项目完成临床前研究工作，均获得临床试验批件或临床试验通知件，分别处于I/II期临床试验的不同阶段，未来将陆续进入II/III期临床研究。
肝病研发管线，公司布局了四个治疗NASH的创新药，其中ZSP1601片目前处于Ib/IIa期临床试验，是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，全新靶点，作用机制新颖，有望成为First-In-Class药物。ZSP0678已在首都医科大学附属北京友谊医院启动I期临床试验，首例受试者已入组，其强效抗肝纤维化作用或改善肝脏脂肪含量、炎性等指标是该领域治疗最重要的关注点。
呼吸系统研发管线，目前有用于预防和治疗甲型流感及人禽流感的一类创新药物ZSP1273项目、用于治疗特发性肺纤维化创新药物ZSP1603项目，均已获批临床，分别处于I/II期临床试验的不同阶段。公司与国家呼吸系统疾病临床医学研究中心签订战略合作协议，钟南山院士作为ZSP1273项目II/III期临床试验的总项目负责人（PI），负责主导ZSP1273的临床研究工作，同时钟南山院士从临床需求出发，提出并主导ZSP1273和ZSP1603吸入制剂的开发，双方将合作共同开发ZSP1273和ZSP1603的吸入剂型。
肿瘤研发管线，目前主要针对国内发病率较高肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌等领域布局创新药研发项目，重点推进项目分别有用于治疗肝癌、胃癌等恶性肿瘤一类创新药ZSP1241，用于治疗小细胞肺癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的创新药物ZSP1602，以及用于治疗非小细胞肺癌一类创新药ZSP0391等；同时，公司研发两个纳米制剂，治疗卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的注射用多西他赛聚合物胶束和治疗乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的注射用紫杉醇聚合物胶束，未来也可以和公司布局的分子靶向药物联合用药，夯实公司在肿瘤领域的产品线。
眼科研发管线，公司与药明康德共同开展“治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的一类新药ZSYM011”合作研发项目，是公司在眼科领域创新药物的重要布局。此外，公司新立两项眼科滴眼液研发项目，分别是治疗延缓儿童近视进展的阿托品滴眼液以及治疗儿童角膜结膜炎和干眼症的环孢素眼用乳。眼科是公司有核心优势和特色的业务板块，截至目前，眼科领域在研产品达到6个，分别涉及DME、干眼症、近视、炎症等眼科疾病的治疗，随着研发成果的落地，将继续补充公司眼科产品线，夯实公司眼科领域的优势地位。
2、ZSP1273 项目的进展情况。
答：ZSP1273片是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于甲型流感及人禽流感的预防和治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂，其作用机制新颖明确，靶点选择性高，体外活性强，对包括法定乙类报告传染病人感染H7N9禽流感在内的多种不同亚型流感病毒株，以及不同亚型奥司他韦耐药株均有效，其体外抗流感病毒活性约为奥司他韦的1000倍以上，且显著优于国外同类临床在研化合物VX-787。ZSP1273片体内预防性给药及超过48小时的治疗性给药的动物模型均有效，且安全性高，临床应用潜力突出。I期临床试验结果表明，ZSP1273安全性、耐受性良好，药代动力学特征理想。
2019 年 8 月 24 日，众生睿创在广州市召开了“ZSP1273-治疗甲型流感 II 期临床试验全国研究者会”，临床研究负责人钟南山院士出席了本次会议，钟南山院士参与了 ZSP1273片 II 期临床试验研究方案设计的全过程，并对项目细节进行把控。ZSP1273 片 II 期临床试验共有 20 多家临床研究中心参与，包括广州医科大学附属第一医院、浙江大学医学院附属第一医院、广东省中医院、首都医科大学附属北京地坛医院、南方医科大学南方医院等临床研究中心，遍布全国 13 个省市。II 期临床试验主要研究目的是初步评估 ZSP1273 片治疗成人甲型流感患者的安全性和疗效，确定 III 期临床试验的拟用剂量及给药方案。
目前，该项目已获得科技部“中国人类遗传资源采集审批”及“中国人类遗传资源国际合作科学研究审批”的行政许可。
3、ZSP1273 项目的市场前景。
答：根据世界卫生组织（WHO）估计，每年流感的季节性流行可导致全球 300 万至 500 万例的重症病例，29 万至 65万病例死亡，每一次流感大流行都给全球公共卫生、经济造成极大破坏。目前国内主要作用于流感病毒本身的药物为神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，查阅米内网中国城市公立医院化学药终端竞争格局数据库显示，奥司他韦 2016 至 2018 年销售总额分别为 8.7947 亿元、15.0072 亿元以及 25.3189 亿元，逐年增长非常明显。
流感病毒具有突变率高、病毒间重组现象多的特点，现有的抗流感药物难以应对多变的流感病毒，疫苗作用也常被流感病毒逃逸。WHO 西太平洋地区的监测数据也显示中国的季节性甲型 H1N1 流感病毒（2008-2009 年度）的奥司他韦耐药株的比例已达 28%，流感病毒的耐药性影响现有抗流感病毒药物的治疗效果，因此，急需研发新型作用机制抗流感药物满足临床上未被满足的对于流感病毒药物的巨大需求。
4、公司NASH方面的新药情况及进展。
答：公司在NASH方面的小分子化学创新药产品布局，居于国内领先地位。公司布局治疗非酒精性脂肪肝炎一类创新药时间较早，针对非酒精性脂肪肝炎病因复杂多样、病程较长的特点，公司同时布局了四个作用于不同药理机制和病程阶段的治疗非酒精性脂肪肝炎小分子创新药。
（1）ZSP1601片是具有全新作用机制和全球自主知识产权的用于治疗NASH的一类创新药物，属于First-in-class药物，是国内第一个获得临床试验批件并具有全新作用机制用于治疗NASH的创新药物，也是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗NASH的国内创新药项目，并且是首个进入评价NASH患者早期药效学临床试验的国内创新药项目。临床前多个NASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601在改善肝组织炎症、水样变性和坏死，以及改善纤维化方面，药效结果与对照药物奥贝胆酸相当或更优，其强效抗肝纤维化作用是该领域治疗的最重要关注点，未来可能成为NASH联合用药治疗的基石药物。
ZSP1601片现阶段已完成的Ia临床试验达到预期试验目的，其安全性耐受性良好，药代动力学特征理想，并为后续临床试验的开展提供充分的依据。
ZSP1601 片 目前 已获得 组 长单 位吉 林大学 第 一医 院Ib/IIa期临床试验伦理批件，临床研究负责人为牛俊奇教授和丁艳华教授。本试验的主要研究目的是评价ZSP1601片在NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和早期药效学，为ZSP1601片治疗NASH患者的进一步临床研究提供支持。
（2） ZSP0678是众生睿创研发的具有明确作用机制和全球自主知识产权的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。目前，ZSP0678已完成临床试验方案和专家论证，并获得首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验伦理委员会的批准，ZSP0678在中国健康志愿者的I期临床试验已经启动并完成首例志愿者入组和给药，并将按相关法规要求 在 中 国 药 物 临 床 试 验 登 记 与 信 息 公 示 平 台 和 美 国Clinicaltrials.gov网站完成登记并予以公示。
ZSP0678为众生睿创继ZSP1601之后，又一个被国家药品监督管理局批准开展临床试验的用于治疗NASH一类创新药物，其强效抗肝纤维化作用或改善肝脏脂肪含量、炎性等指标是该领域治疗最重要的关注点，将进一步奠定众生睿创在国内NASH研发领域的领先地位。
（3）众生睿创除了已获批临床的ZSP1601、ZSP0678外，NASH在研管线产品还包括ZSYM008和RCYM001，这些项目作用不同靶点，未来可能成为NASH联合用药治疗的基石，市场前景巨大。
（4）公司与四川大学合作共建NASH药效评价平台，目前已经初步建立药效评价模型，并开始联合给药的探索性研究，助力NASH产品的创新研发。
5、治疗NASH创新药的市场前景。
答：非酒精性脂肪肝病在发达国家和地区患病率高，患病率约15%～40%，其中10%～20%的非酒精性脂肪肝病患者会发展为非酒精性脂肪肝炎，预计全球范围内NASH的发病率在3～5%，更值得注意的是NASH患者中约有15～25%的病人会发展成为肝硬化，预测到2025年NASH将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病，是日趋普遍的世界性慢性肝病。治疗NASH的新药已被全球各大药企视为未来药品市场的新蓝海，根据GlobalData预测，全球NASH药物的市场规模在2026年可达到253亿美元，NASH治疗市场潜力巨大，前景广阔。
非酒精性脂肪性肝炎的病因复杂，发病机制至今仍不明确，目前包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内，均未有药品监管机构批准治疗该病的上市药物，非酒精性脂肪性肝炎疾病领域存在着巨大的未满足需求。全球学术界、药监部门和医药工业界都非常重视NASH药物的研发，近年来，欧盟、美国和我国药监部门先后就NASH治疗药物临床开发指导原则出台了征求意见稿。目前，全球在研NASH新药中处于III期临床研究的项目主要包括Intercept公司的奥贝胆酸、Genfit公司的 GFT-505 、 艾 尔 建 公 司 的 CVC 和 Madrigal 公司的MGL-3196。今年4月，奥贝胆酸在维也纳世界肝病大会（ILC）上公布其随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中期分析结果，表明在降低纤维化级别指标方面，奥贝胆酸显著优于安慰剂，获得了积极结果，达到临床主要终点指标，该结果为NASH药物研发提供了坚定的信心和希望，NASH可能不再是“无药可用”的疾病。
6、公司对开展多个创新药研发项目规划。
答：针对创新药研发具有高投入、长周期、高风险的特点，作为一家从传统药企转型升级的公司，公司选择了开放合作的创新模式，既包括公司及众生睿创与药明康德、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心（钟南山院士团队）的战略合作，也包括以众生睿创为代表的与资本市场合作新模式。
公司与药明康德的战略合作主要为共同进行临床前阶段的1.1类小分子化学创新药研发，公司充分运用药明康德药物设计方面的能力进行创新药开发，双方共同组建项目委员会，由公司研发团队负责疾病领域的选定、开发靶点的确定、临床前候选化合物标准的制定以及开发过程的管理，由药明康德负责具体实施，直至获得临床批件为止，后续临床开发则全部由公司负责。公司与钟南山院士团队的合作，主要为预防和治疗甲型流感及人禽流感创新药ZSP1273及治疗肺纤维化创新药ZSP1603的II/III期临床研究，以及后续临床上有价值的制剂品种开发。
同时，公司会根据公司战略及研发项目的实施情况，结合公司实际情况以及对市场的判断，适时调整研发项目的开展计划，如公司将ZSYM003项目（项目药品注册代码ZSP0391）的发明分案专利申请权转让给圣和药业，该分案专利为保护ZSYM003的后备临床化合物及相关化学结构，同时保护一系列新化学骨架结构，其具有较高药效活性和成药性，具有后续开发可能，但不涉及ZSYM003项目的临床开发化合物ZSP0391的化学结构。公司将后备临床化合物及相关结构的专利分案申请权进行对外转让，既可收回部分研发成本，也可获得未来相关产品上市的销售分成，充分挖掘在研项目的价值，为公司研发创新项目带来更多可转化收益的方式。通过本次转让证实了研发创新可以在各个阶段产生效益，是公司创新创造价值的良好开端。
在与资本市场的合作上 ， 公司分别以肝病领域的ZSP1601 、 ZSP0678及ZSYM008和呼吸领域的ZSP1273 及ZSP1603共五个创新药项目出资设立控股子公司众生睿创。公司利用研发管线打造公司创新药平台公司众生睿创，创建融资平台，拓宽资本市场的融资渠道，与资本共担研发投资风险，共同推进创新药研发项目，同时实现研发团队内部创业机会、吸引优秀人才，推动创新药研发项目产业化、商业化，为公司发展持续增长动力，引领公司未来发展。
7、公司新药专利的布局情况。
答：公司高度重视知识产权，在研发项目立项之初即会综合公司战略、项目特点及目标市场等因素制定对应知识产权策略，并随着项目开发逐步落实。公司将继续关注各国专利制度的变化，不断完善项目的专利布局，确保该项目在目标市场的专利保护。
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