调研问答全文
众生药业 (002317) 2020-01-09
1、公司概况。
答：公司为中国制药工业百强企业，是一家集药品研发、生产和市场营销为一体的国家火炬计划重点高新技术企业。注册资本为81,446.1076万元，主营业务是中成药、化学药、中药材和中药饮片、化学原料药的研发、生产和销售。年初至三季度末，公司实现营业收入19.19亿元，同比增长10.14%，归属于上市公司股东的净利润实现3.69亿元，同比增长5.16%。公司坚持持续性的股东回报，结合公司实际情况提出分红方案，公司上市10年，每年均进行现金分红，现金分红累计金额已过10亿元。
公司坚持以医药制造为核心主业坚持内生式增长与外延性拓展齐头并进、研发创新和营销创新双轮驱动的发展路径，矢志成为中国一流的医药健康产业集团。
公司秉承“以优质产品关爱生命，以优质服务健康大众”的企业宗旨，立足眼科、心脑血管、呼吸、消化及老年性退行性病变等治疗领域，不断拓展公司产业链，丰富公司产品群。在以理论创新和营销创新相结合夯实中成药业务竞争优势的同时，公司积极挖掘现有的化学药产品资源，多管齐下发展化学药业务；建立符合公司战略和发展水平的研发体系，加强中成药上市后的二次开发，积极推进仿制药一致性评价，围绕公司既有的营销优势开展仿制药研究，借力国内优秀的CRO公司与其合作开展创新药研发。
2、公司产品情况。
答：公司、全资子公司华南药业、先强药业和控股子公司逸舒制药拥有片剂、胶囊剂、滴眼液、冻干粉针等27个剂型、436个药品生产批文。产品覆盖眼科、心脑血管疾病等重大疾病领域，产品布局完整，梯队合理。公司及全资子公司华南药业、先强药业和控股子公司逸舒制药共有49个产品被认定为广东省高新技术产品。
公司既有丰富的现有产品管线支撑业绩的稳步增长，也有具备独特价值的创新产品管线及研发布局引领公司未来发展。现有产品管线覆盖眼科、心脑血管、呼吸、消化及老年性退行性病变等重大疾病领域，产品布局完整、梯队合理，能够满足全终端销售需求。创新研发管线覆盖眼科、呼吸、非酒精性脂肪肝炎、肿瘤及心脑血管等治疗领域，通过产学研合作的方式，结合公司战略构建研发体系，形成短、中、长期产品研发组合，为公司发展持续输入增长动力，引领公司未来发展。公司核心中成药品种技术含量广受肯定。其中，复方血栓通胶囊是国家基本药物、国家医保甲类目录品种，复方血栓通胶囊临床证据丰富，疗效确切，是中药大品种培育的经典产品，该产品获“2018年中药大品种科技竞争力排行榜”广东省第一名，“中药大品种复方血栓通胶囊基于多学科核心关键技术的研究及推广应用”获得2016年度广东省科学技术奖一等奖等奖项；2019版医保目录调整取消了复方血栓通胶囊关于“限有明确的视网膜静脉阻塞的诊断证据”支付范围限制，充分肯定了公司核心产品复方血栓通胶囊在眼科、心血管科的临床使用价值和治疗效果。脑栓通胶囊是基于“毒损脑络”病机学说的核心产品，是国家医保乙类目录品种，疗效确切，在心脑血管疾病防治中发挥独特的作用，具有较大的市场拓展空间，近年来保持快速增长，其发明专利“治疗中风的药物及其制备方法”获得第二十届中国专利银奖，是该次获奖的中国专利奖金奖和银奖中唯一的中医中药类专利。众生丸作为岭南名药的代表产品，正在通过以患者为中心的全剂型拓展，实现全国布局；盐酸氮卓斯汀滴眼液、普拉洛芬滴眼液借助公司全资子公司前景眼科的专业推广能力，正在形成独具特色的眼科专业化销售优势；羧甲司坦口服溶液作为2018年国家基本药物685的新增品种和呼吸系统的基础用药，逐渐释放新的市场机会；清热祛湿颗粒、硫糖铝口服混悬液、头孢克肟分散片、氯雷他定片等重点品种在公司“全产品、全渠道、全终端”的策略推动下亦呈现快速增长态势，逐渐形成良好的产品集群梯队。
3、公司研发概况。
答：公司多年来不断加强研发平台建设，打造了一支逾400人，由博士、硕士、学士等不同学历层次构成，并且具有丰富药品研发经验的研发队伍，搭建了“国家博士后科研工作站”、“广东省创新药物产业化工程技术研究中心”、“广东省企业技术中心”、“广东省中药制剂工程技术研究开发中心”等专门从事药物研发的科研机构和平台。公司承担重大新药创制科技重大专项、国家高技术研究发展计划(863)子课题、广东省引进创新科研团队等项目40余项。
公司拥有多层次高创新性的产品管线，包括：
（1）积极持续开展中药大品种的上市后再评价及二次开发，开展药效学研究和真实世界研究，为中成药的临床应用提供物质基础证据和循证医学证据，建立产品的学术影响力和学术地位，增加新的临床适应症，驱动产品销量增长。
（2）稳步推进仿制药一致性评价工作，一致性评价工作开展的项目数量和质量在国内生产企业排名前列。公司已开展一致性评价品种16个，盐酸二甲双胍片、异烟肼片、头孢拉定胶囊、氢溴酸右美沙芬片已经通过仿制药一致性评价，利巴韦林片、盐酸小檗碱片、盐酸乙胺丁醇片、氢溴酸右美沙芬片、利巴韦林胶囊和格列齐特片等品种为全国首家申报，仿制药一致性评价工作取得初步成果。
（3）依托营销优势领域，在眼科、心脑血管、呼吸、消化及老年性退行性病变布局仿制药品种，构建公司未来两三年内的新增长点；
（4）以具有高技术壁垒特征的改良型新药为抓手，完善公司研发平台的建设，建立聚合物胶束载药平台。公司的注射用紫杉醇聚合物胶束、注射用多西他赛聚合物胶束已获药物临床试验批件，其中注射用多西他赛聚合物胶束已经召开临床试验方案讨论会，即将开展临床试验。公司将继续深入开展吸入制剂、乳剂、控缓释制剂、复方制剂等改良型新药研究，为公司创新药研发另辟蹊径；
（5）整合内外部资源，以满足未被满足的临床需求为目标，前瞻性地开展相关创新药的研究。公司创新药研发主要聚焦眼科、肝病、呼吸系统疾病和肿瘤四个疾病领域，截至目前，已有7个创新药项目完成临床前研究工作，均获得临床试验批件或临床试验通知件，分别处于临床试验的不同阶段。
4、请介绍公司近期通过仿制药质量和疗效一致性评价的两个药品情况。
答：公司全资子公司华南药业的头孢拉定胶囊和氢溴酸右美沙芬片于近期通过仿制药质量和疗效一致性评价。
（1）头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊是国家基本药物，国家医保目录甲类品种。头孢拉定胶囊适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。头孢拉定作为第一代头孢菌素类抗生素，因其最低抑菌浓度（MIC）及（或）药物血清浓维持在MIC以上时间较头孢氨苄、头孢克洛及头孢磺啶均佳，且蛋白结合率较低，对β-内酰胺酶较稳定，肾毒性较低，对多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都有效，由于其抗菌谱较广，不良反应较轻，价格适中和使用方便，近20年来，在我国临床应用甚为广泛，已成为临床抗感染的一线用药。查阅米内网中国城市公立医院化学药终端竞争格局数据库显示，头孢拉定胶囊2016至2018年销售额分别为人民币33,892万元，33,839万元，32,240万元。
（2）氢溴酸右美沙芬片
据查询国家药品监督管理局药品审评中心网站了解，国内目前尚未有其他企业申报申请氢溴酸右美沙分类药物的仿制药质量和疗效一致性评价，华南药业为目前国内氢溴酸右美沙芬片按照仿制药质量和疗效一致性评价政策补充申请申报唯一一家通过的企业。
氢溴酸右美沙芬片为镇咳类非处方药药品，属于甲类非处方药，适用于干咳，包括上呼吸道感染（如感冒和咽炎），支气管炎等引起的咳嗽。氢溴酸右美沙芬为中枢性镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢而产生镇咳作用，其镇咳作用与可待因相等或稍强。一般治疗剂量不抑制呼吸，长期服用无成瘾性和耐受性。1956 年被美国食品药品监督管理局（FDA）列为非处方药，且被 FDA 誉为“现代最安全”的中枢镇咳药；1961 年在世界麻醉药会议上被定为非麻醉药；1989 年，世界卫生组织认为“右美沙芬是取代可待因的一种镇咳药”。用药人群从儿童到老人，范围广泛。右美沙芬是 2019 年医保目录中 4 种不含复方祛痰药的镇咳药中的一种，米内网中国城市公立医院化学药终端竞争格局数据库显示，右美沙芬 2018 年销售额在入选 2019 年医保目录不含复方祛痰药的镇咳药中排名第一。
5、公司新药研发管线的介绍。
答：公司致力于建立多模式良性循环的研发生态体系，构建自主研发和合作研发并重的研发模式，主要聚焦眼科、肝病、呼吸系统疾病和肿瘤四个疾病领域，打造一类创新药、改良型新药、特色仿制药的多层次研发管线。截至目前，公司已有7个一类创新药项目及2个改良型新药项目完成临床前研究工作，均获得临床试验批件或临床试验通知件，分别处于临床研究的不同阶段。
肝病研发管线，公司布局了四个治疗NASH的创新药，其中ZSP1601片目前处于Ib/IIa期临床试验，是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，作用机制新颖，有望成为First-In-Class药物。ZSP0678已在首都医科大学附属北京友谊医院启动I期临床试验，首例受试者已入组。
呼吸系统研发管线，目前有用于预防和治疗甲型流感及人禽流感的一类创新药物ZSP1273项目、用于治疗特发性肺纤维化创新药物ZSP1603项目，均已获批临床，分别处于I/II期临床试验的不同阶段。公司与国家呼吸系统疾病临床医学研究中心签订战略合作协议，钟南山院士作为ZSP1273项目II/III期临床试验的总项目负责人（PI），负责主导ZSP1273的临床研究工作。
肿瘤研发管线，目前主要针对国内发病率较高肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌等领域布局创新药研发项目，重点推进项目分别有用于治疗肝癌、胃癌等恶性肿瘤一类创新药ZSP1241，用于治疗小细胞肺癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的创新药物ZSP1602，以及用于治疗非小细胞肺癌一类创新药ZSP0391等；同时，公司研发两个纳米制剂，治疗卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的注射用多西他赛聚合物胶束和治疗乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的注射用紫杉醇聚合物胶束，未来也可以和公司布局的分子靶向药物联合用药，夯实公司在肿瘤领域的产品线。
眼科研发管线，公司与药明康德共同开展“治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的一类新药 ZSYM011”合作研发项目，是公司在眼科领域创新药物的重要布局。此外，公司新立两项眼科滴眼液研发项目，分别是治疗延缓儿童近视进展的阿托品滴眼液以及治疗儿童角膜结膜炎和干眼症的环孢素眼用乳。眼科是公司有核心优势和特色的业务板块，截至目前，眼科领域在研产品达到 6 个，分别涉及 DME、干眼症、近视、炎症等眼科疾病的治疗，随着研发成果的落地，将继续补充公司眼科产品线，夯实公司眼科领域的优势地位。
6、公司流感新药的进展情况。
答：ZSP1273片是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于甲型流感及人禽流感的预防和治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂，其作用机制新颖明确，靶点选择性高，体外活性强，对包括法定乙类报告传染病人感染H7N9禽流感在内的多种不同亚型流感病毒株，以及不同亚型奥司他韦耐药株均有效，其体外抗流感病毒活性约为奥司他韦的1000倍以上，且显著优于国外同类临床在研化合物VX-787。ZSP1273片体内预防性给药及超过48小时的治疗性给药的动物模型均有效，且安全性高，临床应用潜力突出。I期临床试验结果表明，ZSP1273安全性、耐受性良好，药代动力学特征理想。
2019 年 8 月 24 日，众生睿创在广州市召开了“ZSP1273-治疗甲型流感 II 期临床试验全国研究者会”，临床研究负责人钟南山院士出席了本次会议，钟南山院士参与了 ZSP1273 片II 期临床试验研究方案设计的全过程，并对项目细节进行把控。II 期临床试验主要研究目的是初步评估 ZSP1273 片治疗成人甲型流感患者的安全性和疗效，确定 III 期临床试验的拟用剂量及给药方案。目前 ZSP1273 项目在全国二十多家临床研究中心开展Ⅱ期临床研究，Ⅱ期临床试验的受试者陆续入组。
7、ZSP1273 项目的市场前景。
答：根据世界卫生组织（WHO）估计，每年流感的季节性流行可导致全球 300 万至 500 万例的重症病例，29 万至 65 万病例死亡，每一次流感大流行都给全球公共卫生、经济造成极大破坏。目前国内主要作用于流感病毒本身的药物为神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，查阅米内网中国城市公立医院化学药终端竞争格局数据库显示，奥司他韦 2016 至 2018 年销售总额分别为 8.7947 亿元、15.0072 亿元以及 25.3189 亿元，逐年增长非常明显。
流感病毒具有突变率高、病毒间重组现象多的特点，现有的抗流感药物难以应对多变的流感病毒，疫苗作用也常被流感病毒逃逸。WHO 西太平洋地区的监测数据也显示中国的季节性甲型 H1N1 流感病毒（2008-2009 年度）的奥司他韦耐药株的比例已达 28%，流感病毒的耐药性影响现有抗流感病毒药物的治疗效果，因此，急需研发新型作用机制抗流感药物满足临床上未被满足的对于流感病毒药物的需求。
8、介绍一下治疗NASH创新药的市场前景。
答：非酒精性脂肪肝病在发达国家和地区患病率高，患病率约15%～40%，其中10%～20%的非酒精性脂肪肝病患者会发展为非酒精性脂肪肝炎，预计全球范围内NASH的发病率在3～5%，更值得注意的是NASH患者中约有15～25%的病人会发展成为肝硬化，预测到2025年NASH将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病，是日趋普遍的世界性慢性肝病。治疗NASH的新药已被全球各大药企视为未来药品市场的新蓝海，根据Global Data预测，全球NASH药物的市场规模在2026年可达到253亿美元，NASH治疗市场潜力巨大，前景广阔。
非酒精性脂肪性肝炎的病因复杂，发病机制至今仍不明确，目前包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内，均未有药品监管机构批准治疗该病的上市药物，非酒精性脂肪性肝炎疾病领域存在着巨大的未满足需求。全球学术界、药监部门和医药工业界都非常重视NASH药物的研发，近年来，欧盟、美国和我国药监部门先后就NASH治疗药物临床开发指导原则出台了征求意见稿。目前，全球在研NASH新药中处于III期临床研究的项目主要包括Intercept公司的奥贝胆酸、Genfit公司的GFT-505、艾尔建公司的CVC和Madrigal公司的MGL3196。今年4月，奥贝胆酸在维也纳世界肝病大会（ILC）上公布其随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中期分析结果，表明在降低纤维化级别指标方面，奥贝胆酸显著优于安慰剂，获得了积极结果，达到临床主要终点指标，该结果为NASH药物研发提供了坚定的信心和希望，NASH可能不再是“无药可用”的疾病。
9、公司NASH方面的新药情况及进展。
答：公司布局治疗非酒精性脂肪肝炎一类创新药时间较早，针对非酒精性脂肪肝炎病因复杂多样、病程较长的特点，公司同时布局了四个作用于不同药理机制和病程阶段的治疗非酒精性脂肪肝炎小分子创新药。
（1）ZSP1601片是具有全新作用机制和全球自主知识产权的用于治疗NASH的一类创新药物，属于First-in-class药物，是国内第一个获得临床试验批件并具有全新作用机制用于治疗NASH的创新药物，也是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗NASH的国内创新药项目，并且是首个进入评价NASH患者早期药效学临床试验的国内创新药项目。临床前多个NASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601在改善肝组织炎症、水样变性和坏死，以及改善纤维化方面，药效结果与对照药物奥贝胆酸相当或更优，其强效抗肝纤维化作用是该领域治疗的最重要关注点，未来可能成为NASH联合用药治疗的基石药物。
ZSP1601片现阶段已完成的Ia临床试验达到预期试验目的，其安全性耐受性良好，药代动力学特征理想，并为后续临床试验的开展提供充分的依据。
ZSP1601 片 目前 已获得 组 长单 位吉 林大学 第 一医 院Ib/IIa期临床试验伦理批件，临床研究负责人为牛俊奇教授和丁艳华教授。本试验的主要研究目的是评价ZSP1601片在NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和早期药效学，为ZSP1601片治疗NASH患者的进一步临床研究提供支持。
（2）ZSP0678是众生睿创研发的具有明确作用机制和全球自主知识产权的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。目前，ZSP0678已完成临床试验方案和专家论证，并获得首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验伦理委员会的批准，ZSP0678在中国健康志愿者的I期临床试验已经启动并完成首例志愿者入组和给药。
ZSP0678为众生睿创继ZSP1601之后，又一个被国家药品监督管理局批准开展临床试验的用于治疗NASH一类创新药物，其强效抗肝纤维化作用或改善肝脏脂肪含量、炎性等指标是该领域治疗最重要的关注点，将进一步奠定众生睿创在国内NASH研发领域的领先地位。
（3）众生睿创除了已获批临床的ZSP1601、ZSP0678外，NASH在研管线产品还包括ZSYM008和RCYM001，这些项目作用不同靶点，未来可能成为NASH联合用药治疗的基石，市场前景巨大。
（4）公司与四川大学合作共建NASH药效评价平台，目前已经初步建立药效评价模型，并开始联合给药的探索性研究，助力NASH产品的创新研发。
10、一类新药ZSP0678新增适应症的情况。
答:众生睿创的一类新药ZSP0678新增适应症“治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）”的临床试验注册申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并收到《受理通知书》。
ZSP0678是众生睿创研发的具有明确作用机制并具有自主知识产权的用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的创新药物，相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际PCT专利。临床前研究表明，ZSP0678可剂量依赖性地显著降低PBC动物模型中升高的血清ALP和胆红素，剂量依赖地显著改善大鼠胆汁流速下降和胆汁淤积和肝功能损伤。ZSP0678如经过临床研究，确证疗效后获准上市，有望为PBC患者提供新的治疗选择。
11、公司与药明康德的合作模式？
答：药明康德是专业的 CRO 公司，公司与药明康德形成战略合作，在创新药临床前研究阶段，共同组建项目委员会和项目团队，公司研发团队负责疾病领域选定、选题立项和过程管理，药明康德负责临床前研究的具体实施。基于公司选定的肿瘤、非酒精性脂肪性肝炎、心脑血管、流感等疾病领域，已经陆续开展了多个项目的合作开发。目前已有 7 个项目完成临床前研究工作并获得临床试验批件。
12、公司基于什么考虑成立众生睿创？
答：2018年公司分别以肝病领域的ZSP1601、ZSP0678及ZSYM008和呼吸领域的ZSP1273及ZSP1603共五个创新药项目出资设立控股子公司众生睿创，公司分拆众生睿创作为独立公司开展运营，有利于其专注于创新药研发工作。
目前，众生睿创已成功引进A轮战略投资者，累计引入外部资金2,000万美元，对应新增注册资本2,500万元人民币。众生睿创完成A轮融资后，公司持有众生睿创74%股权，众生睿创仍为公司控股子公司。众生睿创的设立有利于创建融资平台，优化股权结构，拓宽资本市场的融资渠道，提升众生睿创的融资能力，带来资金支持，共担研发投资风险，共同推进创新药研发项目，实现研发团队的内部创业机会，吸引优秀人才，推动创新药研发项目的产业化、商业化。
未来当众生睿创的创新药物上市时，众生睿创与公司在生产和销售方面具有充分合作的空间。在生产方面，公司拥有完善的药品生产体系和质量控制体系，众生睿创可通过委托生产方式，由公司利用完善的药品生产质量体系为其提供强有力的支持；在销售方面，公司在药品销售方面积累的丰富且殷实的市场资源，能够助推众生睿创的创新药物上市后更高效地推向市场。
13、公司研发团队介绍？
答：公司研发体系完整合理，立项前瞻科学，研发组织分工运作高效。公司多年来不断加强研发平台建设，打造了一支逾 400 人，由博士、硕士、学士等不同学历层次构成，并且具有丰富药品研发经验的研发队伍，搭建了“国家博士后科研工作站”、“广东省创新药物产业化工程技术研究中心”、“广东省企业技术中心”、“广东省中药制剂工程技术研究开发中心”等专门从事药物研发的科研机构和平台。在创新药临床前研究阶段，公司与国际知名 CRO 公司药明康德形成战略合作，共同组建项目委员会和项目团队，公司研发团队负责疾病领域选定、选题立项和过程管理，药明康德负责具体实施。在创新药临床研究及产业化阶段，通过外部招聘和内部培养的方式，公司已建立起一支高效有执行力的创新药临床开发团队，团队核心成员具有国内外知名医药企业工作经历和多年创新药临床开发经验，已有的系统性药学研究体系及产业化开发能力可以保障创新药快速进行产业化、商业化。
14、公司如何看待研发的失败风险？
答：创新药研发是一个高投入、长周期、高风险的过程。研发创新是公司基业长青的基石，公司当前的拳头产品，复方血栓通胶囊、脑栓通胶囊、众生丸等是 80、90 年代公司创新研发的成果，研发创新也是公司的未来，公司会继续积极推进创新药研发工作，持续夯实研发创新能力。公司连续投入大量资金用于新药的研发，由于国家监管法规、注册法规日益严格、新药研发本身起点高、难度大，新药研发存在不确定性。面对风险，公司会保持激情，拥抱变化，以患者利益至上的态度，积极面对，勇于担当，包容试错。针对研发创新存在的风险，公司会重点关注，及时根据市场情况、研发进展并结合公司实际适时调整，积极应对，力争创造价值，分享成果，造福社会。
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